張新剛 - 研究員課題組 - 上海有機化學研究所

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研究領域

課題組圍繞有機氟化學領域，針對目前有機氟化學存在的重要科學問題，以過渡金屬催化為手段，建立了基于廉價含氟資源氟鹵烷烴的高效催化偶聯體系，并應用于藥物化學和含氟功能材料領域；其中在金屬二氟卡賓化學做出了原創性貢獻，發現了首例金屬二氟卡賓參與的催化偶聯反應，提出了零價二氟卡賓鈀親核質子化歷程，突破了傳統認知，被國際同行稱為金屬二氟卡賓偶聯反應。

獲獎記錄

2023年 上海市自然科學獎一等獎

2021年 中國化學會黃維垣氟化學獎

2015年 英國皇家化學會氟化學獎

2014年 第五屆中國化學會-英國皇家化學會青年化學獎

2014年 國家杰出青年科學基金

2009年 上海市啟明星計劃

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一、背景

CF?基團作為生物等排體，引入它能提升母體分子親脂性、代謝穩定性、改變分子構象等，被廣泛用于藥物和生物活性分子設計。在引入CF?基團的方法中，二氟烷基化是重要的方法之一。其中，芳香族、烯烴和炔烴的二氟烷基化已有不少成果，但 sp3 碳的二氟烷基化，尤其是構建一級、二級和三級烷基 C- CF?R鍵，依舊是難題。張新剛課題組研發的DFASs試劑于 2022 年陸續問世，突破了C (sp3)-CF?R構建的限制，還能高選擇性地修飾多肽中酪氨酸和半胱氨酸殘基。

二、3,3-二氟烯丙基锍鹽(DFASs)的應用

2.1 突破 C(sp3)-CF?R 構建難題

在低催化劑用量CuBr催化下，DFAS試劑（圖2, 化合物 1a，cas# 2839167-38-1）可與各種芳基或烷基鋅試劑高區域選擇性地生成系列偕二氟烯丙基化合物，后者可以通過產物中烯烴的各種反應（如環丙烷化、雙羥化、烯烴復分解反應等）實現進一步化學轉化。

2.2 構建含氟張力脂肪環

通過有機金屬試劑先與TCP親核加成，然后通過銅催化與DFASs交叉偶聯的逐步過程，生成氟烷基化BCPs；通過銅催化TCP、有機鋅試劑與DFASs的三組分一鍋法碳卡賓轉移過程則生成氟化CyBus。DFASs試劑的應用為復雜氟化張力環的多樣化合成提供了方法，在藥物化學具有一定的應用前景。

由于TCP的橋聯C?C鍵易被有機金屬試劑進攻開環，得到的金屬化BCP易于參與后續的交叉偶聯反應，因此采用親核加成TCP，然后與DFAS催化交叉偶聯的步驟來合成氟化BCPs，即可避免DFAS與親核試劑直接交叉偶聯產生的副產物。但是當改變反應物與銅催化劑的加入順序，DFASs便可以高效的用于偕二氟烯丙基化CyBus化合的構建。出乎意料的是，取代基的性質及其在芳環上的位置嚴重影響了產物的結構。當芳基鋅試劑在對位上帶有羧酸酯或氰基時，還可以產生一個CyBu和BCP連接的有趣結構，x射晶體結構分析進一步證實了6a的結構。

2.3 生物活性分子修飾的得力助手

2.3.1多肽與蛋白酪氨酸殘基修飾

多肽或蛋白酪氨酸殘基的氟烷基化不僅可能影響其生物化學過程，還可改善肽的疏水性并提高其代謝穩定性。但傳統修飾方法難以精準、高效實現二氟烷基化。DFAS試劑（圖4，化合物2a, cas# 2839167-38-1）能在溫和堿性緩沖溶液中，選擇性地對酪氨酸殘基進行O-二氟烯丙基化。該反應官能團兼容性好，不會對多肽或蛋白的其他官能團造成干擾，保證了分子結構的完整性，適用于多種含酚羥基的寡肽和生物活性分子，為藥物設計和發現帶來了新的契機。

2.3.2 水相下無保護多肽半胱氨酸殘基修飾

半胱氨酸殘基選擇性氟化應用廣泛，但未保護肽的半胱氨酸殘基選擇性氟化方法有限。DFASs試劑（圖6，化合物3）憑借其獨特的結構設計，能夠在水相條件下，在多種官能團（如胍基、胺基、醇羥基、酚羥基、羧基）裸露的情況下，高選擇性地修飾多肽中半胱氨酸巰基。借助自由基加成或使用特定的DFAS試劑（圖5，化合物3a, cas# 2982242-36-2）進行 click 反應，還能實現生物正交的級聯修飾，助力蛋白質研究和生物探針開發（圖6）。